Contribution to International Economy

Участь ендотелію у реакціях ворітних судин печінки на серотонін

ВСТУП

Функціонування кровоносної системи підлягає регуляції і контролю  з боку як вегетативної нервової системи, так і гуморальних факторів [1, 2].

Відомо, що печінка – поліфункціональний орган. Вона виконує травну, бар’єрну, терморегуляторну функції; в печінці синтезуються білки ферментів, імуноглобулінів, фактори згортання крові та інші регуляторні тканинні фактори. Крім того, печінка бере участь в детоксикації організму, забезпечує всі види обміну речовин, тощо [3, 4, 5].

Для виконання цих функцій на оптимальному рівні необхідне безперервне постачання цього органу киснем, пластичним матеріалом, тощо. Кров, а відповідно і кровоносна система, забезпечують належне функціонування печінки. Печінка має подвійне кровопостачання, яке здійснюється по ворітним судинам та печінковій артерії.

Ворітна кров поступає до печінки, проходячи через органи травного тракту. В травному тракті утворюється велика кількість біологічно активних речовин, які разом з кров’ю потрапляють до печінки і можуть змінювати кровообіг в цьому органі. До таких речовин належить і серотонін.

З іншого боку судини ворітного русла характеризуються особливими механізмами участі ендотелію у їх гуморальної регуляції. Про що свідчать реакції звуження судин на ацетилхолін, до яких залучені ендотеліальні адренорецептори та невідомі поки що ендотеліальні фактори регуляції тонусу судин.

Тому вивчення механізмів гуморальної регуляції печінкового кровообігу і, зокрема, впливу на нього серотоніну,  є актуальною науковою проблемою [6].

 

 

РОЗДІЛ 1 ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1. Утворення і фізіологічна роль серотоніну в організмі

Серотонін – біогенний амін, похідний індолу ( 5-гідрокситриптамін, 5-НТ) – був вперше виявлений у тканинах мозку у кінці 1940-х років, після чого було доведено, що він виконує нейромедіаторні функції.

Він утворюється в організмі в результаті гідроксилювання амінокислоти L-триптофану. В нервовій системі біосинтез серотоніну відбувається в цитоплазмі нервових закінчень. Він накопичується в синаптичних пухирцях, виділяється під впливом нервових імпульсів і взаємодіє із специфічними рецепторами. Серотонін міститься в різних органах і тканинах, в тому числі і тромбоцитах, ентерохромафінних  клітинах травного тракту, в клітинах мозкового шару наднирників [7].

Фізіологічна роль серотоніну ще до цього часу з’ясована не до кінця. В центральній нервовій системі він відіграє роль медіатора. З біосинтезом і серотоніну, його метаболізмом і взаємодією з рецепторами пов’язаний механізм дії ряду психотропних препаратів, а саме антидепресантів.

В організмі реєструються такі ефекти серотоніну: скорочення гладенької мускулатури кишечника, бронхів, матки і інших вегетативних органів, вазоконстрикція (за винятком судин скелетних м’язів та коронарних судин, які за дії серотоніну розширюються), підсилення тонусу і перистальтики травного тракту. Він є одним із медіаторів запалення та алергії; при місцевій дії викликає виражений набряк. Бере участь у процесах зсідання крові [8, 9, 10].

У крові серотонін нагромаджується за допомогою активного транспорту у тромбоцитах і вивільняється з них під час агрегації [11, 12].

Дія серотоніна здійснюється через залучення серотонінових рецепторів, яких налічується 7 типів, що знаходяться на плазматичній мембрані клітин. Вони локалізовані в центральній нервовій системі (ЦНС), шлунково-кишковому тракті (ШКТ), матці, сечевивідних шляхах, легенях, нирках, серці, селезінці,коронарних артеріях, переферичних судинах.

Отже, серотонін виконує в організмі різні функції для підтримання його життєдіяльності.

 

1.2. Вплив серотоніну на серцево – судинну систему

Навіть в  невеликих дозах серотонін, при  введенні у кров, змінює діяльність практично всіх систем організму, як савців так і людини. Реакція залежить від виду тварини, умов експеременту, методу чи швидкості введення серотоніну [13, 14].

 До вазоконстрикторної дії серотоніну найбільш чутливі судини легень і нирок, особливо вени цих органів.

 Вплив серотоніну на артеріальний тиск є неоднозначним. За умов експерементального введення спостерігається трифазна реакція: спочатку внаслідок рефлекторної брадикардії артеріальний тиск знижується, потім внаслідок вазоконстрикції підвищується, після чого виникає зниження АТ.

Нерідко реакції бувають багатофазними. Варіабельність і фазність реакцій пояснюється перевагою в їх формуванні тих чи інших головних елементів дії серотоніну. Серотонін має властивість викликати скорочення гладеньких м’язів, навіть в малих дозах. Такий ефект повністю або частково відповідальний за скорочення гладком'язових органів як in vitro, так і in vivo [15, 16, 17, 18].

Розглянемо видову специфічність реакцій на серотонін. За даними деяких попередніх робіт, сума реакцій артеріального тиску на серотонін при його внутрішньовенному введенні котам частіше була гіпотензивною, іноді дво- чи трифазною. При цьому перша (гіпотензивна) фаза обумовлена рефлексом з рецепторів, що знаходяться на серці і легенях, тоді як у собак серотонін не викликав рефлексів з даних органів. В даному випадку провідне значення  мають  реакції з каротидно-аортної рефлексогенної зони, де йде вивільнення катехоламінів, гістаміну та спостерігається пряма міотропна дія на судини великого і малого кіл кровообігу.

Реакція артеріального тиску у собак буває як гіпо, так і гіпертензивною, а також двухфазною з першою гіпотензивною і другою гіпертензивною фазами. Серотонін в досить малих дозах (1-10 мкг/кг внутрішньовенно) підвищує, артеріальний тиск в судинах малого кола кровообігу  у собак, в основному в результаті прямої міотропної дії.  В експерементах на собаках даний нейромедіатор в дозах 2 – 8 мкг/кг викликав розширення судин і падіння артеріального тиску, тоді як дози більше 8 мкг/кг викликали, навпаки, звуження судин і зростання артеріального тиску [19]. Цікаво, що під впливом дуже незначних доз серотоніну (0,001-1мкг/кг) введених в артерії товстої кишки викликав їх звуження.

Даний біогенний амін в концентрації 10-11 г/мл викликав виражене скорочення ізольованих пупкових вен і відповідних артерій. Також він має більш сильніший вплив на судини плаценти ніж адреналін.

Серотонін являється однією із речовин, що викликає депресорний легеневий хеморефлекс. При цьому, у людей та собак  - короткочасну гіпотонію.

В реалізації дії нейромедіатору на артеріальний тиск і регіонарний тонус судин різних органів залучаються рефлекторні механізми судиннорухового центру і переферичних рецепторів, а саме парасимпатичної нервової системи [20]. Підтвердженням участі ендотелію в реакціях судин на серотонін є те, що ваготомія, а також попереднє введення атропіна, усувають початкове падіння артеріального тиску і в деяких випадках пресорну фазу у собак. Введення серотоніну призводить до вазоконстрикції обох судинних русел печінки, але за данними літератури, печінка при цьму не збільшується і нема є ніяких доказів блокування відтоку навіть у собак [17, 18].

Судинорухові реакції у щурів на внутрішньовенне введення серотоніну відрізнялися більшим  порівняно з собаками дозуванням із-за ймовірної видової спецефічності. Так, за даними літератури, при внутрішньовенному введенні серотоніну в дозі 20мкгкг спостерігалося швидке, на протязі 10 секунд, пониження мозкового кровотоку (2 - 4 хв.) в тім’яній частині кори.

Після досягнення мінімального значення пониження, показник кровотоку підіймався до вихідного рівня і стабілізувався, або спостерігалося тимчасове його збільшення. В той час спостерігалося пониження артеріального тиску. Після досягнення мінімально значення пониження  показник тиску повільно підіймався до вихідного рівня. Але потрібно відмітити, що зміни артеріального тиску проходили синхронно із змінами локального кровотоку і по часовим параметрам були ідентичні [13, 23, 24].

В експериментальних дослідженнях було показано, що серотонін впливає як вазоконстриктор на гладенькі м’язи портальної вени [25, 26, 27]. На м’язових клітинах цієї судини локалізовані 5-НТ2А і 5-НТ1В рецептори, через які діє серотонін [28, 29].

У реакції судин на дію серотоніну залучається судинний ендотелій. Доказом цього є роботи, в яких серотонін звужував ізольовані препарати ворітних судин з інтактним ендотелієм [30]. Тривалість такої вазоконстрикції становила 30 хв. від початку стимуляції. Після чого, у відповідь на дію серотоніну, ендотелій синтезує NO, який виступає вазодилататором і розширює судини [31].

В другій частині досліду серотоніном діяли на судини вільні від ендотелію. В цьому випадку вазоконстрикція відбувалась в два рази сильнішою ніж при наявності ендотелію. Тобто ендотелій виступає регулятором тонусу судин, згладжуючи виділенням NO, сильну реакцію серотоніну на судини. Звуження ізольованих портальних вен у відповідь на дію серотоніну є одночасно ендотелій залежною і незалежною [21, 22, 32, 33, 34, 35].    

Отже підсумовуючи вище сказане можна вважати, що серотонін відіграє суттєву роль в регуляциї серцево-судинної системи, а зокрема в гуморальній регуляції печінкового кровотоку [36].


1.3. Ендотелій судин – головний регулятор місцевого кровотоку

Ендотелій – це моношар клітин, що вистиляє судини з середини. З одного боку він межує з м’язовими клітинами судинної стінки, а з іншого безпосередньо з кров’ю [37].

На основі робіт багатьох авторів показано, що ендотелій синтезує велику кількість біологічно активних речовин, які впливають на кровоносну систему [38].

Ендокринна активність ендотелію залежить від його функціонального стану. На ендотелії знаходяться численні рецептори до різних біологічно активних речовин. Він контролює також  тиск і об'єм крові, що рухається по судинам, синтезуючи протизсідні і судинорухові речовин [39].

Дисфункція ендотелію, що виникає при дії ушкоджувальних агентів (механічних, інфекційних, обмінних, імуннокомплексних і т.п.), різко змінює діяльність ендотелію і напрям його ендокринної активності на протилежну. Біологічно активні речовини, що виробляються ендотелієм, діють в основному паракринно (на сусідні клітини) і аутокрнно. Про активність ендотелію можна судити за вмістом його біологічно активних речовин в крові.

Будова судинної стінки створює певну закономірність вазоконстрикторів і вазодилататорів. Поки ендотелій цілий, не пошкоджений, він синтезує головним чином вазодилататори. Ці біологічно активні речовини перешкоджають росту гладеньких м’язів і стінки судини не потовщуються, діаметр їх не змінюється. Крім того, ендотелій адсорбує з плазми крові численні протизгортаючі речовини.

Поєднання на ендотелії антикоагулянтів і вазодилататорів у фізіологічних умовах є основою для адекватного кровотоку, особливо в судинах мікроциркуляції. Пошкодження ендотелію судин і оголення субендотеліальних шарів запускає реакції агрегації, згортання, що перешкоджають крововтраті [40].

При короткочасній дії ушкоджувальних агентів ендотелій продовжує виконувати захисну функцію, перешкоджаючи крововтраті. Але при тривалому пошкодженні ендотелію, на думку багатьох дослідників, ендотелій починає грати ключову роль в патогенезі ряду системних патологій (атеросклероз, гіпертонія, інсульти, інфаркти і ін.). Це пояснюється участю ендотелію в активації ренін-ангіотензинової і симпатичної систем, перемиканням активності ендотелію на синтез оксидантів, вазоконстрикторів, агрегантів і тромбогенних чинників.

Отже, ендотелій може виробляти як вазоконстриктори, так і вазодилататори [41, 42, 43, 44].

 Велике значення в підтримці адекватного кровотоку надається оксиду азоту (NO), який синтезується ендотелієм і є сигнальною молекулою в серцево-судинній системі NO є основним стимулятором утворення цГМФ. Збільшуючи кількість цГМФ, він зменшує вміст кальцію в тромбоцитах і гладеньких м'язах.

Іони кальцію - обов'язкові учасники всіх біохімічних реакцій під час скорочення гладеньких м’язів. ЦГМФ, активізуючи цГМФ-залежну протеїназу, створює умови для відкриття численних калієвих і кальцієвих каналів. Відкриття цих каналів для калію призводить до розслаблення гладеньких м'язів завдяки виходу калію і кальцію з м'язів при реполярізації [45].

Кінцевий ефект NO, що антиагрегує - протизгортаючий і вазодилататорний. NO попереджає також зростання і міграцію гладеньких м'язів судин, гальмує вироблення адгезивних молекул, перешкоджає розвитку спазму в судинах [46, 47, 48].

При інтактному ендотелії багато вазодилататорів (гістамін, брадікинін, ацетілхолін і ін.) чинять судинорозширювальний ефект через оксид азоту [49, 50]. 

Значну роль в регуляції гемодинаміки грає і інший потужний вазодилататор ендотеліального походження - простациклін . Він утворюється з фосфоліпідів. Простациклін діє так, як і оксиду азоту: видаляє іони кальцію з гладеньких м'язів, що перешкоджає спазму судин, агрегації тромбоцитів і згортанню крові. Простациклін і оксид азоту нормалізують ліпідний обмін, попереджаючи розвиток атеросклерозу, гальмують ростовий процес [51, 52].

Ендотелій судин синтезує одноланцюговий глікопротеїд - тромбомодулін, що виконує функцію рецептора тромбіна. Тромбомодулін визначає швидкість і спрямування процесу гемостазу. Ендотелій судин за допомогою рецептора тромбомодуліна блокує найактивніший чинник згортання – тромбін [53].

Ендотелій при пошкодженні стає ініціатором згортання крові і звуженню (спазму) судин. У нормі це - захисна реакція, що оберігає організм від втрати крові. Але в інших, патологічних ситуаціях даний напрям активності ендотелію починає або посилює патологічний процес. Переважання агрегатів і вазоконстрикторів пояснюється наступними основними причинами. По-перше, пошкодження або порушення функції ендотелію пригнічує секрецію антиагрегуючих, протизгортаючих і судинорозширювальних речовин; по-друге, ендотелій в цих умовах секретує дуже активні агреганти, коагуляції і вазоконстриктори.

Ендотеліни - це група поліпептидів, що складається з трьох ізомерів, які відрізняються деякими варіаціями і послідовністю розташування амінокислот. Основний механізм дії ендотелінів полягає у вивільненні кальцію, що викликає: стимуляцію всіх фаз гемостазу, починаючи з агрегації тромбоцитів і закінчуючи утворенням тромбу; скорочення і зростання гладеньких м'язів судин.

Найбільш активний ізомер - ендотелін-1. Він утворюється не тільки в ендотелії, але і в гладеньких м'язах судин, в нейронах, клітинах нирок, печінці і інших органах. Ендотелін-1 причетний до ряду патологічних процесів (інфаркту міокарду, порушенню ритму серця, легеневій і системній гіпертонії, атеросклерозу і ін.). Ефекти ендотелінів визначаються і властивостями рецепторів, з якими ендотеліни з'єднуються. Зв'язуючись з ендотелін ЕТа-рецепторами, вони гальмують синтез NO в судинах і викликають звуження судин. Приєднавшись до рецепторів ЕТВ1, викликають розширення судин (гальмується утворення цАМФ і посилюється синтез NO). Має значення і доза ендотелінів: у фізіологічних умовах ендотеліни теж утворюються, але в невеликій кількості. Реагуючи з ЕТВ1-рецепторами, вони розширюють судини. Проте пошкоджений ендотелій синтезує велику кількість ендотелінів, що викликають вазоконстрикцію. У легенях ендотеліни руйнуються, але при легеневій гіпертензії в крові легенів рівень цих речовин підвищується в 2-3 рази. Багато ендотелінів утворюється в нирках. Вважають, що ендотеліни причетні до розвитку ниркової гіпертензії. При інсультах їх рівень підвищується і в спинномозковій рідині [54, 55].

Важлива роль відводиться фібронектину - глікопротеїду, що складається з двох ланцюгів, сполучених дісульфідними зв'язками. Виробляється він всіма клітками судинної стінки, тромбоцитами. Фібронектин є рецептором для фібрин-стабілізуючого чинника. Сприяє адгезії тромбоцитів, беручи участь в утворенні білого тромбу, зв'язує гепарин. Приєднуючись до фібрину, фібронектин ущільнює тромб. Під дією фібронектина клітки гладеньких м'язів, епітеліоцитів, фібробластів підвищують свою чутливість до чинників зростання, що може викликати потовщення м'язової стінки судин.

Ендотелій є величезною ендокринною залозою, що виробляє широкий спектр біологічно активних речовин. Біологічно активні речовини ендотелію беруть участь в багатьох механізмах гомеостазу, у тому числі і в регуляції місцевого кровотоку. Склад  біологічно активних речовин (БАР), що виробляються ендотелієм, визначається станом останнього. У фізіологічному стані БАР ендотелію створюють умови для адекватного місцевого кровотоку, синтезуючи могутні вазоконстриктори і вазодилататори. Активність ендотелію в нормі забезпечує трофіку органів і виконує захисну функцію завдяки наявності в ендотелії високоорганізованих механізмів саморегуляції. При порушенні функції або структури ендотелію,  різко змінюється спектр біологічно активних речовин,що виділяються. Ендотелій починає секретувати агреганти, коагуляції, вазоконстриктори, частину з яких має вплив на всю серцево-судинну систему. За несприятливих умов (гіпоксія, порушення обміну речовин, атеросклероз і т.п.) ендотелій стає ініціатором багатьох патологічних процесів в організмі [56].

 

1.4. Особливості кровопостачання печінки

 

Важлива особливість печінкового кровообігу в тому, що печінка має подвійне кровопостачання. В печінку кров потрапляє з двох великих судин – ворітної вени і печінкової артерії [57].

Ворітна кров, будучи ще артеріальною, пройшла через більшу частину шлунково кишкового тракту, де в капілярах відбулося всмоктування продуктів травлення та інших біологічно активних речовин. Таким чином ворітна кров від шлунка, кишечника, підшлункової залози та селезінки іде через ворітну вену до печінки. Артеріальна кров приноситься до печінки по печінковій артерії, яка проникає в орган в області воріт, і приносить кров збагачену киснем [58].

     Біля входу в печінку ворітна вена ділиться на дві стовбурові гілки, що прямують до лівої та правої долей печінки. Кожна із них дає по кілька головних гілок, що ідуть до певних паренхіматозних сегментів, і, в свою чергу, діляться на ще дрібніші гілочки. Провідні вени дають початок так званим маргінальним розподільчим венам, які переходять в портальний канал [59].

Провідні вени розгалужуються на більш дрібні судини -  аксіальні розподільчі вени, що йдуть вздовж тих самих портальних каналів. І маргінальні,  і аксіальні розподільчі вени з’єднуються із синусоїдами через короткі перпендикулярні канальні - вхідні венули. Аксіальні розподільчі вени діляться далі і, нарешті, утворюють різні типи термінальних розгалужень, які також впадають в синусоїди або утворюють анастомози з іншими дрібними гілками ворітної вени. Гілки портальної вени, аж до самих синусоїдів, проходять не ізольовано, а в одному пучку з гілкою печінкової артерії, лімфатичними судинами та жовчним протоком [60].

    Гілки печінкової артерії супроводжують ворітну вену. В кожному портальному тракті розташовуються одна велика і одна, чи кілька менших артеріальних гілок, які утворюють між собою анастомози [61].

Термінальні печінкові артеріоли або артеріальні капіляри формують плетиво портальних трактів і забезпечують кров’ю всі його структури. Розгалуджуючись на короткі гілки, термінальні артеріоли входять в периферичні синусоїди. Частина термінальних артеріол іде глибше в паренхіму печінки, доходячи до радіальних синусоїдів. Гістологічні дослідження показали, що діаметр більшості термінальних артеріол знаходиться в межах 10–50 мкм. Їхня стінка з середини обкладена ендотелієм [62].

   Структурною модифікацією та еквівалентом капілярів у печінці є синусоїди. Вони утворюють радіальну сильно розгалуджену систему вузьких каналів із анастомозами, які проходять через паренхіматозні елементи органа.

Відомо, що синусоїди печінки, на відміну від капілярів інших органів, мають дуже переривчасту базальну мембрану, чи зовсім її не мають на більшій частині своєї довжини, а стінка їх утворена ендотеліоцитами, що анастомозують одна на одну. Саме така структура синусоїдів забезпечує їх високу ступінь проникності [62, 63, 64].

Окрім ендотеліоцитів до складу стінок синусоїдів входять зірчасті ретикулоендотеліоцити,  клітини Купфера та ямочні клітини [63].

За даними різних авторів на вході і виході із синусоідів розташовані сфінктери, перші з яких – вхідні, локалізовані на межі злиття аферентних судин із синусоїдами, та вихідні – у місці, де синусоїди відкриваються у центральні вени [64, 65].

Особливе значення деякі автори надають м’язевим елементам сфінктерів, розташованих в стінках печінкових вен (сфінктер Піка) і біля місця впадіння цих вен у нижню порожнисту вену (сфінктер Бауера) [35]. Ці сфінктери регулюють внутрішньопечінковий, портальний тиск і кровонаповнення органу [66].

Сучасні дослідження печінкової мікроциркуляції показали, що під дією різноманітних чинників, зокрема ендотеліну, клітини Ito, які охоплюють синусоїди, завдяки зміні свого об’єму здатні змінювати просвіт останніх. Цим самим вони регулюють кровотік у синусоїдах. Основним типом клітин,що регулює діаметр синусоїдів є зірчасті клітини, які завдяки міофібробластам здатні скорочуватись. Дослідження на ізольованих Ito-клітинах показали, що такі вазоконстриктори, як простогландин F2α, тромбоксан А2, ангіотензин ІІ, тромбін викликають скорочення цих клітин [67].

Незважаючи на незначну масу, приблизно 2,5 % маси тіла, печінка отримує близько 25 % об’єму крові серцевого викиду. У перерахунку на масу органу це становить 100-130 мл/100 г  хв. На ворітну вену припадає близько 2/3 або 80 % цієї крові, тоді як на печінкову артерію лише 1/3 чи 20 %. Однак, розподіл крові між цими двома судинами варіює в досить широких межах: від 10 до 90 % на долю кожної із судин [61, 64, 65, 37].

Система судин печінкової артерії має високий тиск, приблизно 100-130 мм рт. ст., і високий опір – 1,41-2,16 ум. од. Ворітна вена  транспортує кров до печінки по системі судин із низьким тиском, що не перевищує 10-12 мм рт. ст., і низьким опором – 0,03-0,06 ум. Од [66, 67].

 

1.5 Гуморальна регуляція печінкового кровообігу

     Окремої уваги заслуговує гуморальна регуляція печінкового кровообігу. Як згадувалось вище, по ворітній вені тече кров від усіх ділянок шлунково-кишкового тракту, а останній є місцем утворення і дії значної кількості фізіологічно актвних речовин: гормонів, нейромедіаторів і інших БАР. Вони в свою чергу потрапляють в кров і можуть впливати на гемодинаміку печінки [68].

Зміни емоційного стану, зокрема під час стресів, активують симпатоадреналову систему і підвищуюь вміст катехоламінів в кровоносному руслі, які забезпечують нейрогуморальну регуляцію гомеостазу. У дослідах на собаках встановлено, що внутрішньопортальне введення адреналіну та норадреналіну викликає звуження внутрішньопечінкових судин і зменшення кровонаповнення печінки [69, 70].

Дослідники вважають, що у відповідь на дію норадреналіну звужуються не лише внутрішньопечінкові судини, а й сфінктери. Підвищення ворітного тиску на 44 % обумовлене скороченням сфінктерів печінкових вен. Вищеописані реакції реалізуються через α-адренорецептори. Ізадрин шляхом активації β-адренорецепторів в основному слабо розширював судини печінки. Слід додати, що у внутрішньопечінкових судинах густота розподілу α-адренорецепторів в кілька разів перевищує густоту β-адренорецепторів. А у частини тварин β-адренорецептори розташовані лише в артеріальному руслі або ж зовсім їх немає [71].

Внутрішньопортальне введення вазопресину у дослідах на собаках викликало значне підвищення печінкового артеріального тиску та зниження опору ворітної вени, що супроводжувалося відповідним підвищенням і зниженням тиску крові у цих судинах.Окрім того, спостерігалося хоч і незначне, проте закономірне зниження об’єму крові в печінці. Таким чином, немає однозначної оцінки дії вазопресину на ворітні судини печінки [72, 73].

Окситоцин незалежно від дози та місця введення лише знижував опір печінкової артерії і підвищував кровотік у цьому судинному руслі. Одночасно реєстрували підвищення кровонаповнення печінки. Показники ж ворітного кровотоку практично не змінювались. Автори вважають, що зміни кровонаповнення печінки при введенні вазопресину та окситоцину, швидше за все, зумовлені реакціями пресинусоїдних ворітних судин печінки, що депонують кров. Вони проявляюься слабіше реакцій артеріальних судин, що вказує на нерівномірний розподіл вазопресинових і окситоцинових рецепторів в артеріальному і портальному руслах печінки [72].

У роботах, де досліджували вплив тропних гормонів гіпофіза на дихання і кровообіг печінки собак було встановлено, що кортикотропін шляхом безпосередньої дії на брижові і внутрішньопечінкові судин викликає їх звуження, а тривалий судинорозширюючий вплив кортикотропіну опосередковувався через гормони наднирників. Тиротропін, не впливав на кровозабеспечення печінки, а соматотропін знижував ворітний кровотік шляхом звуження брижових судин [74].

На гемодинаміку печінки можуть значно впливати пептидні гормони шлунково-кишкового тракту, що потрапляють у ворітну кров в результаті всмоктування.

Так при внутрішньопортальному введенні гістамін, діючи через специфічні рецептори, знижує локальний кровотік печінки собак і підвищує ворітний тиск на фоні зниження системного артеріального тиску. Такі зміни печінкової гемодинаміки, за думкою авторів, виникають пасивно і є, можливо, результатом порушення відтоку крові  з печінки, яке викликане звуженням печінкових вен і перерозподілом внутрішньопечінкового  кровотоку, і не викликані активними вазоматорними реакціями артеріальних і ворітних судин печінки [75, 76].

Ангіотензин, будучи сильним вазоконстриктором, звужує артеріальні і ворітні судини печінки. Зменшуючи одночасно надходження до неї кисню і пригнічуючи тканинне дихання органу. Інший гормон шлунково-кишкового тракту холецистокінін слабо впливає на тонус печінкових судин, проте, підвищує надходження крові до органу за рахунок розширення брижових судин – транспорт кисню до печінки зростає [77, 71].

У собак внутрішньовенне і внутрішньопортальне введення секретину викликає переважно тривале розширення мезентеріальних і внутрішньопечінкових судин, підвищення швидкості поглинання кисню. Вплив на артеріальні судини печінки секретин здійснює, ймовірно, опосередковано – за участю метаболічних посередників чи гормонів, що потрапляють у кровоносне русло за рахунок його дії. На дихання гепатоцитів цей пептид швидше за все впливає через специфічні рецептори [78].     

Наступний пептидний гормон травного тракту пентагастрин викликає двофазну реакцію судин печінки. У першій фазі пентагастрин так само, як і секретин, розширював судини черевних органів та внутрішньопечінкові ворітні судини, викликаючи підвищення портального кровотоку. У другій фазі реакції цей гормон у 60 % випадків підвищував портальний кровотік і кровотік у печінковій артерії, у решті випадках ворітний кровотік зменшувався.

За тих умов, що і у попередніх дослідах, вивчали ефекти, викликані вазоактивним інтенстинальним поліпептидом (ВІП) у судинах печінки. Встановлено, що ця речовина викликає короткочасне (до 5 хв) розширення артеріальних судин печінки та мезентеріальних органів і звуження внутрішньопечінкових ворітних судин. Слідом за короткочасними змінами спостерігали тривалі реакції збільшення портального кровотоку. Вважають, що ВІП безпосередньо впливає лише на печінкову артерію, в той час як ворітний кровотік змінюється за рахунок реакцій мезентеріальних судин [77, 78].

Автори стверджують, що блокада М-холінорецепторів атропіном не впливає на короткочасні реакції печінкового кровообігу, зумовлені пептидними гормонами шлунково-кишкового тракту. Винятком є лише пентагастрин, ефекти якого і у першій, і у другій фазі усувалися атропіном.

Атропін також блокував тривалі реакції збільшення печінкового артеріального кровотоку у відповідь на введення секретину. Отже, парасимпатичний відділ вегетативної нервової системи не відіграє суттєвої ролі у реакціях кровообігу печінки на введення пептидних гормонів травного тракту, xоч і значно впливає на реакції кисневого гомеостазу печінки [77, 79].

РОЗДІЛ 2 МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛДЖЕННЯ

2.1 Катетеризація судин

Досліди проводились на білих лабораторних щурах, наркотизованих шляхом внутрішньочеревного введення уретану (1 г/кг) чи нембуталу (40 мг/кг), обох статей, масою 200 – 300 г.

Під час оперативної частини досліду здійснювали трахеотомію та катетеризацію однієї із сонних артерій, ворітної вени та гілочки однієї із брижових вен. Для цього, зробивши розріз шкіри по середній лінії на шиї, відвернути краї рани від лінії розрізу назовні. Препарувальною голкою роз’єднували сполучну тканину і м’язи так, щоб утворився підхід до передньої стінки трахеї. Під останню підводили лігатури і робили Т-подібний розріз. Через отриманий отвір вводили у трахею трахеотубус і фіксували його лігатурою.

У ворітну вену вводили катетер з голкою на кінці, також заповнений розчином гепарину. Ворітний катетер фіксували лігатурою до брижі біля місця введення його у портальну вену.

На одній із петель брижі знаходили зручну для введенння катетера гілочку брижової вени і як у випадку із ворітною веною вводили в неї катетер з голкою. Фіксацію катетера у судині здійснювали двома лігатурами, одна накладалась на ділянку судини із введеною у неї голкою, інша фіксувала до брижі частину катетера,  яка знаходилась за межами судини. Цей катетер використовували виключно для внутрішньопортального введення препаратів.

 

2.2. Реєстрація тисків у крові досліджуваних судин

За допомогою артеріального та ворітного катетерів реєстрували системний артеріальний і портальний тиски. Датчики тиску електро-манометра, до яких під’єднували катетери, мають два триходові крани. Їх відкритвали і через камеру датчика пропускали дистильовану воду із скляної посудини для промивання і заповнення камери датчика рідиною. Боковий кран, що з’єднує датчик із скляним резервуаром, закривали (передній кран з’єднує камеру датчика з атмосферою) і після увімкнення і прогріву електроманометра ручкою “0” на його передній панелі виставляли стрілку індикаторного приладу в нульове положення по кожному каналу окремо. Потім провіряли підсилення. Для цього, натиснувши кнопку “калібровка 100”, ручкою “підсилення” доводили положення стрілки на шкалі приладу до значення 100 мм рт. ст. (обидва канали при цьому працювали в діапазоні 0 – 200 мм рт. ст.). Вмикали реєстратор і записували нулі тиску та калібрувальний сигнал.

Потім з’єднували катетери з датчиком тиску. Для цього вільний кінець катетера з краником і передню штуцерну трубку датчика тиску за допомогою шприца з голкою заповнювали розчином гепарину і надягали катетер на штуцер датчика (камера датчика при цьому повинна бути відкрита на атмосферу).  Передній кран ставили в положення, при якому камера датчика роз’єднана із атмосферою і з’єднана із катетером, тобо із судиною тварни. 

Тиск у ворітній вені та системний артеріальний тиск вимірювали за допомогою електроманометра ЕМТ-31(“Elema – Schönander”, Швеція). Показники записували на реєстраторі H.071.6M (“Виброприбор”, СССР).

 

ВИСНОВКИ

Серотонін здійснює вазомоторні ефекти, активуючи 5–HT1B, 5–HT1D, 5–HT2A, 5–HT7 рецептори стінки судин.

Серотонінові рецептори розташовані на ендотелії і на м’язових клітинах судин. Тому вплив серотоніну на судини може бути безпосереднім або опосередкованим ендотелієм.

Ворітні судини печінки мають 5–HT1B і 5–HT2A рецептори, активація яких супроводжується пресорним ефектом.

За час виконання роботи освоєно методи фіксації тварин, катетеризація судин та реєстрація в них тиску крові.

 

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

Spalding M. The hemodynamic effects of aminophylline, adenosine, losartan and nitric oxide administered shortly after right heart infarct in a porcine model. – University of Oulu. – 2001. – P. 19 – 34.

Boscolo P., Carmignani M. Neurohumoral blood pressure regulation in lead exposure // Environ Health Perspect. – 1988. – Vol.78. – P. 101–106.

Мак-Мюррей У. Обмен веществ у человека // Пер. с англ. –  М.: Мир, 1980. – с. 280.

Маянский Д. Н., Виссе Э., Декер К. Новые рубежи гепатологии. –  РАМН, Сибирское отделение: Новосибирск, 1992. – 264с.

Патологическая физиология. Учебник для студентов медицинских вузов. /Зайко Н. Н., Быць Ю. В., Атаман А. В. и др. – К.: "Логос", 1996. – 568 с.

Исследования вазоконстрикторного еффекта ацетилхолина в венозных сосудах печени / Цыбенко В. А., Янчук П. И., Пасичниченко О. М., Комаренко В. И., Приходько Т. П. // Бюллетень експериментальной биологии и медицины. – 2007. – Т.143, №3. – c.258. 

Effect of porcine vasoactive intestinal polypeptide (VIP) on splanchnic circulation in anesthetized and conscious dogs / Higashide S., Inoue K., Sumi S. et al.// In: XX-th Internal. Congress of Neurovegetative Research. – Tokyo (Japan). – 1990. – P. 85.

Беловол А. Н. Патогенетические аспекты функционального состояния эндотелия при артериальной гипертензии // Врачебная практика. – 1999. – № 1. – c.74–76.

Гомазков О. А. Молекулярные и физиологические аспекты эндотелиальной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов // Успехи физиологических наук. – 2000. – № 4. – c. 48–62.

Association of Anxiety-Related Traits with a Polymorphism in the Serotonin Transporter Gene Regulatory Region / Lesch K., Bengel D., Heils A., Sabol S. Z., Greenberg B. D., Petri S., Clemens R., Müller J. B., Hamer D. H., Murphy D. L. // Science. – 1996. – Vol. 274. – P. 1527–1531.

Lautt W. W., Greenway C. V. Conceptual review of the hepatic vascular bed // Hepatology. – 1987. –Vol.7, № 5. – P. 952–963.

Sporadic Autonomic Dysregulation and Death Associated with Excessive Serotonin Autoinhibition /Audero E., Coppi E., Mlinar B., Rossetti T., Gitto C. // Science. – 2008. – Vol. 321. – P. 130–133.

Мирзоян Р. С. Пути фармакологической регуляции мозгового кровообращения // Эксперементальная и клиническая фармакология. – 1995. – № 4. – c. 3–7.

Lautt W. W., Greenway C. V. Conceptual review of the hepatic vascular bed // Hepatology. – 1987. – Vol.7. – P.  952-963.

Richardson P. Physiological regulation of the hepatic circulation // Feder. Proc. – 1982. – Vol.41, №6. – P. 2111–2116.

Mathie R.T., Blumgart L.H. The hepatic haemodynamic response to acute portal venous blood flow reductions in the dog // Pflügers arch. – 1983. – Vol. 399, №3. – P.223 – 227.

Condorelli S., Bartolo M., Ginliano G. et al. Ricerche sperimentali sulla farmacodinamica del circolo portale nel cane // Minerva Cardioangiol. – 1961. – Vol.9, №7. – P.415–418.

Физиология человека / под ред. Покровского В. М., Коротько Г. Ф./ Москва: Медицина, 2002. – 468 с.

Lautt W. W., Macedo M. P. Nitric oxide and the hepatic circulation // Nitric oxide and the regulation of the peripheral circulation. – 2000. – P. 243 – 258.

Nyborg N. C., Mikkelsen E. O. 5-Hydroxytryptamine does not release endothelium-derived relaxing factor in rat isolated coronary arteries // Eur. J. Pharmacol. – 1990.  – Vol. 186. – Р. 295 – 300.

Martin G. R., Bolofo M. L., Giles H. Inhibition of endothelium-dependent vasorelaxation by arginine analogues: a pharmacological analysis of agonist and tissue dependence. // Br. J. Pharmacol. – 1992. – Vol.105. – P. 643 – 652.

Wallis S. J., Martin W. Conditions permitting suppression of stretch-induced and vasoconstrictor tone by basal nitric oxide activity in porcine cerebral artery. // Br. J. Pharmacol. – 2000. – Vol.130. – P. 567–574.

Тропоксин и цереброваскулярные эффекты серотонина / Мирзоян Р.С., Топчян А.В., Ганьшина Т.С. и др. // Эксперементальная и клиническая фармакология. – 2000. – №3. – С. 21–23.

Palmer R. M. J., Ferrige A. G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor // Nature. – 1987. – Vol. 327. – P. 524 – 526.

Datte J. Y., Offoumou M. A. Involvement of nitric oxide in fading of 5-hydroxytryptamine-induced vasocontraction in rat isolated vena portae smooth muscle //J. Pharm. Pharmaceut Sci. – 2004. – Vol. 7. – P. 1 – 7.

Tuladhar B. R., Costall B., Naylor R. J. Pharmacological characterization of the 5-hydroxytryptamine receptor mediating relaxation in the rat isolated ileum. // Br. J. Pharmacol. – 1996 – Vol. 119. – P. 303 – 310.

Valentin J. P., Bonnafous R., John G. W. Influence of the endothelium and nitric oxide on the contractile responses evoked by 5-HT1D receptor agonists in the rabbit isolated saphenous vein // Br. J. Pharmacol. – 1996. – P.35–42.

Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, phathophysiology and pharmacology // Pharmacol. Res. – 1991. – Vol. 43. – P. 109 – 141.

Wallis S. J., Martin W. Conditions permitting suppression of stretch-induced and vasoconstrictor tone by basal nitric oxide activity in porcine cerebral artery // Br. J. Pharmacol. – 2000. – Vol. 130. – P. 567–574.

Maricq A. V., Peterson A. S., Brake A. J., Myers R. M., Julius D. Primary structure and functional expression of the 5HT3 receptor, a serotonin-gated ion channel // Science. – 1991. – Vol. 254. – P. 432 – 437. [My paper]  

Role of nitric oxide in fasting gastric fundus tone and in 5-HT1 receptor-mediated relaxation of gastric fundus /  Coulie B., Tack J., Sifrim D., Andrioli A., Janssens J. // Am. J. Physiol. – 1999. – Vol. 276. – P. G373–G377.

The potential anti-migraine compound SB-22053 does not contract human isolated blood vessels or myocardium; a comparison with sumatriptan / Maassen V., Van Brink A., Broek R.W. M. et al. // Cephalalgia. – 2001. – Vol. 20. – P. 538 – 545.

Costa B.R., Naylor R.J. Pharmacological characterization of the 5-hydroxytryptamine receptor mediating relaxation in the rat isolated ileum // Br. J. Pharmacol. – 1996. – Vol. 119. – P. 303 – 310.

Stuehr D. J., Griffith O. W. Mammalian nitric oxide synthases // Adv. Enzymol. – 1992/ – Vol. 65. – P. 287 – 346.

Effects of metabolic inhinbition on cytoplasmic calcium and contraction in smooth muscle of rat portal vein / Sward K., Josefsson M., Lydrup M.L. et al. // Acta Physiol. Scand. – 1993. – Vol.148. – P. 265–272.

Sutter M. C. The pharmacology of isolated portal veins // Br. J. Pharmacol. – 1965. – Vol.  24. – Р. 742-745.

Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. – 1980. – Vol.   288. – P. 373 – 379.

The nature of endothelium-derived vascular relaxant factor / Griffith T.M., Edwards D.H., Lewis M.J., Newby A.C., Henderson A.H. // Nature. – 1984. – Vol. 308. – P. 645 – 647.

Furchgott R.F., Vanhoutte P.M. Endothelium-derived relaxing and contracting factors // FASEB J. – 1989. – Vol. 3. – P. 2007 – 2018.

Crucial role of nitric oxide synthases system in endothelium-dependent hyperpolarization in mice / Takaki A., Morikawa K., Tsutsui M., Murayama Y., Tekes E., Yamagishi H., Ohashi J., Yada T., Yanagihara N., Shimokawa H.// J. Exp. Med. – 2008. – Vol. 205, Issue 9. – P. 2053–2063.

Хаютин В. М., Лукошкова Е. В., Рогоза А. И., Никольский В. П. Отрицательные обратные связи в патогенезе первичной артериальной гипертонии: механочувствительность эндотелия // Физиологический журнал. – 1993. – № 8. – c.1–12.

Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизменными и малоизмененными коронарными артериями / Сергиенко В. Б., Саютина Е. В., Самойленко Л. Е. и др. // Кардиология. – 1999. – Т. 39. – № 1. – c. 25–30.  

Cannon R. O. Does coronary endothelial dysfunction cause myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary artery disease? // Cirulation. – 1997. – Vol .96. – P. 3251 – 3254.

Furchgott R. E., Ignore L. S., Murad F. Nutrie oxide as a signalling molecule in the cardiovasenlar system. // Press Releause: The Nobel Prize in Physiology of Medicine. – 1998. – Vol. – P. 230 – 239.

Effect of uncoupling endothelial nitric oxide synthase on calcium homeostasis in aged porcine endothelial cells / Perrier E., Fournet-Bourguignon M.-P., Royere E., Molez S., Reure H., Lesage L., Gosgnach W., Frapart Y., Boucher J.-L., Villeneuve N. // Cardiovasc. Res. – 2009. – Vol. 82, N 1. – P. 133 – 142.

Endothelial Dysfunction in Mice with Streptozotocin-induced Type 1 Diabetes Is Opposed by Compensatory Overexpression of Cyclooxygenase-2 in the Vasculature / Nacci C., Tarquinio M., De Benedictis L., Mauro A., Zigrino A., Carratu M. R., Quon M. J., Montagnani M. // Endocrinology. – 2009. – Vol. 150, N 2. – P.  849 – 861.

Зотова И. В., Затейщиков Д. А., Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза // Кардиология. – 2002 – № 4. – c. 58 – 67.

Хадарцев А.А. Биофизико-химические процессы в управлении биологическими системами // Вестник новых медицинских технологий. – 1999. – № 2. – c. 34 – 37.

Bourreau J.P., Feletou M., Tricoche R. In vitro effects of S.3341 on the spontaneous contractile activity of the rat portal vein: interference with a 1 -adrenergic stimulation // Arch. Intern.Pharmacodyn. Ther. – 1988. – Vol. 296. – P. 29 – 44.

Feletou M., Hoeffner U., Vanhoutte P. M. Endothelium-Dependent Relaxing Factors Do Not Affect the Smooth Muscle of Portal-Mesenteric Veins // J. Vascular Research. – 1989. – Vol. 26, No. 1. – P. 23 – 29.

Heme proteins mediate the conversion of nitrite to nitric oxide in the vascular wall / Alzawahra W. F., Talukder M. A. H., Liu X., Samouilov A.,  Zweier J. L. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. – 2008. – Vol. 295, N 2. – P. H499 – H508.

Hydrogen peroxide decreases endothelial nitric oxide synthase promoter activity through the inhibition of AP-1 activity /Kumar S., Sun X., Wedgwood S.,  Black S. M. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. – 2008. – Vol. 295, N 2. – P. L370 – L377.

Кудряшева О. В., Затейщиков Д. А., Сидоренко Б. А. Эндотелиальный гемостаз: система тромбомодулина и её роль в развитии атеросклероза и его осложнений // Кардиология. – 2000. – № 8. – c. 65 – 70.

Гомазков О. А. Эндотелин в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты // Кардиология. – 2001. – № 2. – c. 50 – 58.

Сыромятникова Н. В., Кошенко Т. В., Гончарова В. А. Метаболическая активность легких // Интермедика. – 1997. – c. 35 – 47.

McDuffie J. E. 5-hydroxytryptamine stimulates phosphorylation of p44/p42 mitogen-activated protein kinase activation in bovine aortic endothelial cell cultures // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2000. – Vol. 35, N 3. – P. 398 – 402.

Садовникова И. И. Циррозы печени. Вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики и лечения // РЖМ. – 2003. – Т. 5, № 2. – с. 24 – 49.

Ayuse T., Brienza N., O'Donnell C.P., Robotham J.L. Pressure-flow analysis of portal vein and hepatic artery interactions in porcine liver  // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. – 1994. – Vol. 267. – P. H1233-H1242.

The action of ATP on the hepatic arterial and portal venous vascular networks of the rabbit liver: the role of adenosine  / Browse D. J., Mathie R. T., Benjamin I. S.,  Alexander B. // Eur. J. Pharmacol. – 1997. – Vol. 320. – P. 139 – 144.

Importance of nitric oxide in hepatic arterial blood flow and total hepatic blood volume regulation in pigs / Grund F., Sommerschild H. T., Winecoff A., Ujhelyi M. R., Tonnessen T., Kirkeboen K. A., Rutlen D. L., Ilebekk A.//Acta Physiol. Scand. – 1997. – Vol. 161. – P. 303 – 309.

Джонсон Р. Периферическое кровообращение: Пер. с англ. // Медицина. – 1982. – 440 c.

Логинов А. С., Аруин Л. И. Клиническая морфология печени. // Медицина. – 1985. – 40 c.

Микроциркуляторное русло печени / Карташова О. Я., Залцмане В. К., Зариня Л А., Голубов И. С. // Закономерности  морфогенеза в норме, патологии и индивидуальном развитии. – Рига. – 1977. – c. 3 – 16.

Парин В. В., Меерсон Ф. З. Очерки клинической физиологии кровообращения. Медгиз, 1960. – 428 c.

Фолков Б., Нил Э. Кровообращение: Пер. с англ. – М.: Медицина, 1976. –463 c.

Lautt W. W., Greenway C. V. Conceptual review of the hepatic vascular bed // Hepatology. – 1987. – Vol. 7, № 5. – P. 952 – 963.

Lautt W. W., Macedo M. P. Nitric oxide and the hepatic circulation // Nitric oxide and the regulation of the peripheral circulation. – Boston: Birkhauser, 2000. – P.243 – 258.

Estrogen replacement enhances EDHF-mediated vasodilation of mesenteric and uterine resistance arteries: role of endothelial cell Ca2+ / Burger N. Z., Kuzina O. Y., Osol G., Gokina N. I. //Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. – 2009. – Vol. 296. – P. E503 – E512.

Mathie R.T., Ralevic V., Burnstock G. Portal vascular responsiveness to sympathetic stimulation and nitric oxide in cirrhotic rats // J. Hepatol. – 1996. – Vol. 25. – P. 90 – 97.

Serotonin modulates behavioral reactions to unfairness / Crockett M. J., Clark L., Tabibnia G., Lieberman M. D., Robbins T. W. //Science. – 2008. – Vol. 320 (5884). – P. 1739.

Янчук П. И., Дубилей Т. А., Цыбенко В. А. Влияние катехоламинов на кровообращение в печени // Биологические науки. – 1990. – № 10. – c. 97– 104.

Цыбенко В. А., Янчук П. И., Ткачук О. В. Влияние гормонов нейрогипофиза на печеночное кровообащение // Физиол. журн. – 1988. – Т. 34, № 6. – c.70–75.

Richasrdson P. I., Withrington P. G. Physiological regulation of the hepatic circulation // Ann. Rev. Physiol. – 1982. – Vol. 44. – P.57– 69.

Цыбенко В. А. Изменения доставки и потребления кислорода печенью под влиянием тропных гормонов гипофиза // Проблемы физиологии гипоталамуса. – 1991. – № 25. – c. 36–41.

Подгорная Л. А., Чеишвили А. П. Влияние гистамина на локальный кровоток в печени // Проблемы физиологии гипоталамуса. – 1991. – № 25. – c. 56 – 59.

Cyclic GMP-dependent Protein Kinase Signaling Pathway Inhibits RhoA-induced Ca2+ Sensitization of Contraction in Vascular Smooth Muscle /  Sauzeau V., Le Jeune H., Cario-Toumaniantz C., Smolenski A., Lohmann S. M., Bertoglio J., Chardin P., Pacaud P. Loirand G. // J.Biol.Chem. – 2000. – Vol. 275. – P. 21722 – 21729.

Коваленко С. О., Янчук П. І., Цибенко В. О. Роль М-холінорецепторів у реакціях окислювального механізму і гемодинаміки печінки на введення гормонів шлунково-кишкового тракту // Вісник Київського університету. Проблеми регуляції фізіологічних функцій. – 1994. – №1. – c. 56 – 64.

Ohnuki A., Ogawa Y. Differential modulation by the endothelium of contractile responses to 5-hydroxytryptamine, noradrenaline, and histamine in the rabbit isolated basilar artery // Gen. Pharmacol.  – 1997. – Vol. 28. – Р. 681 – 687.

Effect of porcine vasoactive intestinal polypeptide (VIP) on splanchnic circulation in anesthetized and conscious dogs / Higashide S., Inoue K., Sumi S., Takaori K., Minote H., Yun M., Tobe T. // In: XX-th Internal. Congress of Neurovegetative Research. – Tokyo (Japan). – 1990. – P.85.

 

 


Переплет дипломов
Главная Новости О компании Наши услуги Цены Способы оплаты Авторам Вопрос-ответ Карта сайта Контакты
Партнеры: "ЦОДНТИ" "Первая Переплетная Мастерская""ЮТЭК"
Academic Journal Catalogue (AJC)